欧盟颁布修订孤儿药法规中“相似药品”定义的最终草案

  2017年10月30日,欧盟委员会颁布修订法规Reg(EC)No 847/2000中“相似药品”定义的最终草案。法规Reg(EC)No 847/2000的一个主要激励政策是给予孤儿药10年的市场独占期,在独占期内国家主管机构不得接受、批准具有与原研孤儿药相同适应症的相似药品的上市许可申请,或接受其现有上市许可的延续申请。Reg No 847/2000对“相似药品”进行了定义,并列举了一些认为是相似药品的例子。

  继修订草案去年公开征求意见咨询后,欧盟委员会计划修订17年前的法规文本(即Reg No 847/2000),以对正在兴起的细胞治疗药品和其他先进治疗药品作出解释,这些药品的性质与法规Reg No 847/2000中定义不太一致。

  法规Reg(EC)No 847/2000 Art 3 3(b)中将相似药品定义为“药品包含一种或多种与已批准孤儿药中所含物质相似的活性物质,并用于相同的适应症”。那么“相似活性物质”又是什么呢?法规Reg(EC) No 847/2000 Art 3 3(c)中定义为“相同的活性物质,或具有相同主要分子结构特征(并不是指所有相同分子结构特征)的活性物质,并且具有同样的作用机制”。然而,研究人员不能完全识别先进治疗药品的主要分子结构特征,如细胞疗法和基因疗法,使得该定义很难适用于这些药品。

  为了解决上述难题,欧盟委员会希望扩大相似活性物质的定义,以便在主要分子结构特征未知或不能完全确定主要分子结构特征的情况下,“根据生物学和功能特征”评估相似性。因此“相似药品”及“相似活性物质”的定义将被修订更新,相似性标准将取决于药品是化学药品、生物制品、先进治疗药品还是放射性药品[1]。

  在修订草案中,删除Reg(EC)No 847/2000 3(3)中(a)点关于“活性物质”的定义,(b)(c)点修订为以下内容[2]:
  (b)“相似药品”指药品含有一种或多种与已批准孤儿药中所含物质相似的活性物质,并用于相同的适应症;
  (c)“相似活性物质”指相同的活性物质或具有相同主要分子结构特征(并不是指所有相同分子结构特征)的活性物质,并且具有相同的作用机制。如果主要分子结构特征不能完全确定则两种活性物质之间的相似性应当通过生物学及功能特征进行评估。
  基于(c)点的目的,以下条款将适用:
  (1)化学药品
  主要分子结构特征是指活性物质的相关结构组分,可以是全部或部分的分子。
  (1.1)原研药活性物质(original active substance)的异构体、异构体混合物、复合物、酯、醚、盐和衍生物,或与原研药活性物质相比仅分子结构发生微小变化(如结构类似物),这种活性物质应当被认为是相似活性物质。
  (1.2)多核苷酸合成物质,单链或双链,由两个或多个不同的核苷酸组成,其中:
  ——嘌呤和嘧啶碱基的核苷酸序列或其衍生物差异不大,应当认为是相似的。因此,对于反义核苷酸物质或干扰核苷酸物质,核苷酸的添加、取代或缺失,且不显着影响与靶标杂交动力学,通常应当认为是相似的;
  ——与核糖或脱氧核糖主链糖的修饰有关的结构差异或通过合成类似物取代主链糖,通常应当认为是相似的。对于反义或干扰核苷酸物质,(脱氧)核糖的变化不显着影响靶标的杂交动力学,通常认为是相似的。
  (2)生物制品(先进治疗药品除外)
  主要分子结构特征是指与功能特性相关的活性物质的结构组分。主要分子结构特征可以由治疗部分(therapeutic moiety)或治疗部分与对活性物质的功能特性有显着贡献的附加结构元素(additional structural element(s))组合组成。
  这样的附加结构元素可以通过缀合(conjugate)、融合(fuse)或其他方式连接(link)到治疗部分,或者可以是治疗部分蛋白质主链通过附加氨基酸(additional structural element(s))的延伸。通过使用相似的修饰或配合技术方法使生物制品具有附加结构元素的物质,通常应当认为是相似的。
  与原研药生物学物质不同的生物活性物质只在分子结构存在微小变化时被认为是相似的。
  与原研生物制品活性物质相比仅分子结构发生微小变化,这种活性物质应当被认为是相似活性物质。
  (2.1)蛋白质物质(proteinaceous substances):
  如果结构差异是由于转化后事件(post-translational events)(如不同的糖基化模式)引起的,通常认为物质是相似的。然而,特别是一些转化后修饰显着影响物质的功能特性,则应当认为物质是不相似的。
  如果氨基酸序列差异不大,通常认为物质是相似的。因此,通常认为具有相同组(例如,n-甲硫氨酸,天然提取VS rDNA-衍生的蛋白质或其他微小变异)的蛋白质物质应当认为是相似的。然而,如果显着影响物质的功能特性,则结构元素的添加可能导致物质被认为是不相似的。
  结合相同目标抗原的单克隆抗体通常应当认为是相似的。然而,如果抗体的互补决定区序列或偶联单克隆抗体的附加结构元素不同,则可以确定两种单克隆抗体偶联物或融合蛋白是不相似的。
  (2.2)多聚糖物质
  如果物质与原研药具有相同的糖类重复单元,即使单元数量不同,通常也应当认为是相似的。
  与含有相同抗原的非结合多糖疫苗(non-conjugated polysaccharide vaccine)相比,结合的多糖疫苗认为是不相似的物质。来源于相同抗原且使用相似修饰或结合技术的两种结合疫苗应视为相似物质。
  (3)先进治疗药品(Advanced Therapy Medicinal Products,ATMPs)
  (3.1)基于细胞的ATMPs(Cell-based ATMPs):两种相关的基于细胞的药品在以下情况下不相似:
  ——药品的起始物料或最终组成,对其预期治疗效果相关的生物学特性和/或活性具有显着影响。起始物料的来源不同不足以支持两种药品不相似的说法;或
  ——生产技术上的差异对于与药品预期治疗效果相关的生物学特性和/或活性具有显着的影响。
  (3.2)基因治疗药品:当治疗序列、病毒载体、转运系统或调节序列存在差异时,这种差异对与预期治疗效果相关的生物学特性和/或活性有显着影响,两种基因治疗药品不应当认为相似。
  对预期治疗效果没有显着影响的治疗序列的差异,不足以支持两种基因治疗药品不相似的说法。
  (3.3)转基因细胞:(3.1)和(3.2)酌情适用。
  (4)放射性药品
  相同放射性活性物质,或放射性核素、配体、标记位点或分子—放射性核素偶联机制与原研药存在差异的放射性活性物质,只要与原研药通过相同机制发挥作用,应当视为相似活性物质。
  参考文献:
  [1]Draft Regulation Amending Definition Of “Similar Medicinal Product” – Food, Drugs, Healthcare, Life Sciences – European Union http://www.mondaq.com/unitedstates/x/647660/Life+Sciences+Biotechnology/Draft+Regulation+Amending+Definition+Of+Similar+Medicinal+Product
  [2]EUR-Lex – Ares(2017)5291179 – EN – EUR-Lex http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=PI_COM:Ares(2017)5291179

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